ALOX15——诱导铁死亡的关键因子

ALOX15在诱导铁死亡的信号通路中扮演着关键角色，其上游主要受到两个基因的调控：ACSL4和LPCAT3。ACSL4优先识别细胞内的花生四烯酸（AA）和AdA，与辅酶A（CoA）结合后生成AA-CoA和AdA-CoA，然后通过LPCAT3并入溶血lysoPE，形成PE-AA和PE-AdA。这些磷脂在铁死亡信号传导中至关重要。

ALOX15是如何选择性氧化PUFA-PL底物的呢？研究人员发现PEBP1，一种小型支架蛋白，会与ALOX15形成复合物。PEBP1通过与ALOX15结合降低了可用于氧化的AA水平，进而定向PE-AA作为ALOX15的酶底物。随后，ALOX15将PE-AA和PE-AdA氧化为PE-AA-OOH和PE-AdA-OOH，导致细胞内积累，从而诱导铁死亡。

然而，ALOX15诱导铁死亡的过程并非简单。研究表明，GPX4作为一种重要的抗氧化酶，能够抑制ALOX15所引发的脂质过氧化，这使得GPX4的活性成为铁死亡发生的关键因素。通过减少膜结合的过氧化磷脂，GPX4抑制细胞中的铁死亡。因此，GPX4与ALOX15产生的代谢物之间的平衡，对于细胞的存活与铁死亡起着至关重要的作用。

在铁死亡过程中，ALOX15氧化PE-AA和PE-AdA时会释放大量的活性氧（ROS），这可能进一步影响Fenton反应的进程，ROS的累积可对细胞膜、蛋白质及核酸造成氧化损伤，导致细胞铁死亡的发生。

ALOX12——参与p53介导的铁死亡

与ALOX15不同，ALOX12在铁死亡中的作用直到2019年才被揭示。p53通过下调SLC7A11来激活ALOX12，从而导致ROS的生成和积累，进一步诱导铁死亡。不同于ALOX15，p53介导的铁死亡不能被GPX4抑制，而是通过上调SLC7A11或沉默ALOX12进行干预。此外，p53的转录靶基因SAT1间接调控ALOX15的表达，进而引发脂质过氧化和铁死亡。

LOXs其他成员——暂未发现与铁死亡有密切关联

ALOX5作为免疫反应关键调节因子，虽然与铁死亡的关系尚不明确，但已有研究证实其在催化AA过程中可能产生ROS，进而间接促进铁死亡的发生。另外，ALOX12B、ALOXE3和ALOX15B等亚型的相关研究较少，目前并没有确切的证据表明它们与铁死亡有直接关联。

综上所述，本文主要探讨了LOXs家族中各亚型的功能，特别是ALOX12和ALOX15在铁死亡中的分子机制。在这一领域，尊龙凯时积极参与基因研究，为研究人员提供各类基因表达相关产品和工具，助力生物医疗的发展。如有需求，请随时咨询尊龙凯时的技术支持团队。