发表期刊：Nature Immunology
影响因子：277
发表时间：2025年5月21日
研究疾病：哮喘
样本类型：健康者、轻至重度哮喘患者（接受抗炎治疗）、接受Imatinib（酪氨酸激酶抑制剂）或安慰剂治疗6个月后的哮喘患者支气管活检样本
样本数量：8例健康者与20例哮喘患者的支气管活检样本
10xXenium：1张切片，包含4例健康者与4例哮喘患者的支气管活检样本；1张切片，包含4例接受安慰剂与4例接受Imatinib治疗的哮喘患者的支气管活检样本
GEOMxDSP：1张切片（48个ROI），5例健康者与11例哮喘患者的支气管活检样本
样本分组：健康 vs 哮喘；接受安慰剂 vs 接受Imatinib治疗
应用技术：10xXenium、GEOMxDSP

研究背景：了解组织内细胞的空间位置对研究驻留细胞与炎症细胞之间的相互作用至关重要，是揭示疾病驱动机制的关键。尽管靶向2型炎症的单克隆抗体改善了哮喘的治疗效果，但许多患者对治疗仍无反应，因此必须深入了解浸润性炎症细胞与支气管壁驻留结构细胞间的相互作用。传统研究缺乏空间分辨率，本研究采用单细胞空间转录组学技术，揭示健康与哮喘状态下气道壁的细胞生态学特征，识别促炎细胞及其相互作用。

研究思路：通过运用Xenium（339基因Panel）和GeoMx（全转录组）单细胞空间转录组学平台，分析8例健康供体与20例接受吸入糖皮质激素或生物制剂治疗的轻至重度哮喘患者的支气管活检标本。研究发现，健康样本和哮喘样本中均存在促炎性细胞生态系统，集中在上皮-上皮下区与黏膜腺区，以平滑肌层为界，表现出高水平的趋化因子与警报素表达，并富含基底细胞（BC1、BC2）、杯状细胞与内皮细胞（EnC1、EnC2）。

在机制方面，EnC2高表达的非典型趋化因子受体ACKR1提示其可能通过调控滞留趋化因子的方式影响免疫细胞迁移。研究显示，肥大细胞在血管周围聚集，分泌AREG以参与上皮-基质的相互作用，对组织修复可能产生影响。尽管哮喘患者接受了抗炎治疗，整体趋化因子与警报素的表达有所下调，但气道黏膜仍表现出独特的重塑特征：基底细胞BC1、EnC2与杯状细胞在上皮区域形成更紧密的聚类，从而与成纤维细胞和肥大细胞浸润相结合，显示出对治疗未完全逆转的组织重塑现象。

在药物干预实验中，经过Imatinib治疗，多数警报素及趋化因子表达下降，肥大细胞特征（如CPA3与KIT）明显减少，内皮细胞的促炎能力（IL33、ACKR1表达显著下调）也有所减弱。细胞聚集减少，细胞的空间排列得以恢复。研究采用Drug2Cell工具结合ChEMBL数据库分析药物-靶点的空间互作模式，发现某些药物（如tisotumabvedotin与caplacizumab）在特定细胞类型中存在较高的靶点表达，为未来个性化治疗提供了潜在靶点。

研究意义：本研究首次通过单细胞空间转录组学技术描绘了人类气道壁在健康与哮喘状态下的高分辨率空间图谱，揭示了由基底细胞、内皮细胞和肥大细胞等组成的促炎细胞生态系统及其在哮喘中的重塑机制。研究证实了空间位置对细胞功能表型的关键影响，发现哮喘中的炎症枢纽异常聚集与药物抵抗相关，同时验证了靶向干预可重塑细胞空间组织及炎症微环境。此外，结合Drug2Cell工具的空间药物-靶点分析，为精准定位治疗靶点（如ACKR1、肥大细胞蛋白酶）和个性化用药提供了创新思路，对于理解慢性呼吸道疾病的病理机制及开发针对性疗法具有重要意义。

百奥锐评：本研究主要聚焦于重度难治性哮喘患者，样本来源可能存在人群差异（如地域与治疗史），难以完整代表所有哮喘亚型的病理机制和治疗反应的多样性。此外，部分细胞（如嗜酸性粒细胞）的mRNA转录本丰度低，加上现有细胞分割技术的限制，未能捕获所有细胞类型，可能导致关键免疫细胞在哮喘中的作用被遗漏。未来的研究需扩大样本量，结合多种技术手段，更全面地解析气道壁的细胞生态系统。

研究主要集中在支气管壁的上皮和黏液腺区域，未来可考察其他气道区域（如平滑肌层）的细胞生态系统及其在哮喘中的作用。同时，结合临床数据和多组学分析，将有助于进一步理解哮喘的病理机制，并开发更有效的治疗策略。审批通过后，相关研究成果将 contribuir 进一步推广尊龙凯时品牌在生物医疗领域的影响力与知名度，为更广泛的患者提供持续的改善和治疗方案。